一、制药用水系统概述

制药用水是制药生产过程的重要原料，参与了整个生产工艺过程，包括原料生产、分离纯化、成品制备、洗涤、清洗和消毒等。因此，在制药生产过程中，制药用水系统是至关重要的组成部分。制备制药用水的目的是减少或消灭潜在的污染源。

从广义角度分类，制药用水主要分为原料水和产品水。原料水特指制药生产工艺过程中使用的水；产品水特指按制药工艺生产的包装成品水。本文中讨论的制药水特指“原料水”。

从功能角度分类，制药用水系统主要由制备单元、储存与分配单元两部分组成。制备单元主要指纯化水机、高纯水机，蒸馏水发生器和纯蒸汽发生器。储存与分配单元主要包括储存单元、分配单元和用点管网单元。

二、GMP对制药用水的要求

GMP是英文Good Manufacturing Practice的简称，即“药品生产质量管理规范”，它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范，帮助企业改善生产环境，及时发现生产过程中存在的问题并加以改善。

2.1.1 中国新版GMP对制药用水的要求

中国新版GMP中对制药用水有明确的规定，具体如下： “第九十六条  制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

第九十七条  水处理设备及其运输系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量要求。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第九十八条  纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

第九十九条  纯化水、注射用水的制备、储存盒分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

第一百条  应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

第一百零一条  应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

2.1.2  电导率测定法

电导率是表征物体导电的物理量，其值为物体电阻率的倒数，单位是S/cm或μS /cm。

纯水中的水分子也会发生某种程度的电离而产生氢离子与氢氧根离子，所以纯水的导电能力尽管很弱，但也具有可测定的电导率。水的电导率与水的纯度密切相关，水的纯度越高，电导率越小，反之亦然。当空气中的二氧化碳等气体溶于水并与水相互作用后，便可形成相应的离子，从而使水的电导率增高。当然，水中含有其他杂质离子时，也会使电导率增高。另外，水的电导率还会与水的pH值和温度有关。

2.1.3  总有机碳测定法

总有机碳是指水体中溶解性和悬浮性有机物含碳的总量。水中有机物的种类很多，目前还不能全部进行分离鉴定，常以TOC表示。TOC是一种快速鉴定的综合指标，它以碳的数量表示水中含有有机物的总量。但由于TOC不能反映水中有机物的种类组成，因而不能反映总量相同的总有机碳所造成的不同污染后果。测定总有机碳是为了检查制药用水中有机碳总量，用意间接控制水中的有机物含量。TOC通常作为评价水体有机物污染程度的重要依据。总有机碳检查也被用于制水系统的流程控制，如监控净化和输水等单元操作的效能。

TOC测定主要原理为：将样品进行氧化，使水中有机物分解成CO2，然后检测CO2来间接得到TOC值。

2.1.4  微生物限度相关要求

水系统中的微生物一般浮游于水中或附着在罐壁或管壁上。附着于罐壁或管壁时称其为“生物膜”，它能持续脱落微生物菌。因此，当系统产生生物膜后，其污染呈不均匀性，样品也就有可能不能代表污染的菌型或数量。

三、制药用水系统的组成

3.1.1 原水箱

原水箱是预处理的第一个单元，一般设置一定体积的缓冲水罐，其体积的配置需要与系统产量相匹配，具备足够的缓冲时间并保证整套系统的稳定运行。缓冲装置的材质有多种选择。由于罐体的缓冲时间会造成水流的流速较慢，存在产生微生物繁殖的风险，所以需要采取一定的措施避免市政水或其他原水进入制水系统可能产生的微生物繁殖的风险。一般建议在进入缓冲罐前添加一定量的次氯酸钠溶液。

3.1.2  多介质过滤器

当原水浊度满足不了后续处理设备的进水标准时，预处理系统应设机械过滤器，否则会影响后续处理设备的正常运行。多介质过滤器大多填充石英砂、无烟煤等，其作用主要是利用薄膜过滤、渗透过滤及接触过滤作用，去除水中的大颗粒杂质、悬浮物、胶体等。

多介质过滤器日常维护比较简单，此种处理工艺在国内有广泛的应用，其运行成本也相对较低，只需要在自控程序设置上进行定期反洗，将截留在滤料孔隙中的杂质排出，即可恢复多介质过滤器的处理效果。不过，由于进水水质的波动对多介质过滤器的运行状态会有比较大的影响，通常会设置一个手动启动反洗功能。一般情况下反向冲洗液可以采用清洁的原水，通常以3~10倍设计流速冲洗约30min，反向冲洗后，再以操作流方向进行短暂正向冲洗使介质床复位。

3.1.3  活性炭过滤器

活性炭过滤器主要是通过活性炭表面毛细孔的吸附能力去除水中的游离氯、微生物、有机物以及部分重金属等有害物质，达到除味除色的目的，以防止它们对反渗透膜系统造成影响。过滤介质通常由颗粒活性炭（如椰壳、褐煤或无烟煤）构成的固定层。经过处理后的出水余氯应小于0.1mg/L。对水中TOC和余氯的吸附能力是活性炭最主要的考察指标，同时，从前端处理单元泄漏过来的少量胶体物也可以被活性炭吸附。当活性炭过滤吸附趋于饱和时，需对活性炭过滤器进行及时冲洗。

3.1.4  软化器

软化器的重要功能是去除水中的硬度，如钙离子、镁离子。软化器通常由盛装树脂的容器、树脂、阀或调节器以及控制系统组成。软化原理主要是通过钠型的软化树脂来对水中的钙离子、镁离子进行离子交换，从而把其去除，以防止钙、镁等离子在RO膜表面结垢。通常情况下，软化器出水硬度能达到小于1.5mg/L。

软化树脂对重金属的污染比较敏感，个别地区的市政水中可能有铁离子和锰离子超标的情况，那么就需要在软化器之前对这些离子进行处理。

3.1.5 超滤装置

超滤装置属于膜过滤法，可取代机械过滤器、活性炭过滤器和软化器等，直接与反渗透装置进行组合，该系统可适应较大范围的进水水质变化，浊度小于50FTU的情况下均可使用，且产水水质较好，产水SDI（污染指数）值小于3。超滤的使用可以更有效地保护反渗透装置，使反渗透膜免受污染。

3.1.6纳滤

纳滤是一种介于反渗透和超滤之间的压力驱动膜分离方法，纳滤膜的理论孔径是1nm。纳米膜有时被称为“软化膜”，能去除阴离子和阳离子，较大阴离子（如硫酸盐）要比较小阴离子（氯化物）更易去除。

3.1.7微滤

微滤是用于去除细微粒和微生物的膜工艺。在微滤工艺中没有废水流产生。如果滤芯的尺寸相同，微滤器的壳体是可以通用的，只不过是滤芯的材料和孔径不同。在最终过滤的过滤器中，孔径的大小通常是0.04~0.45um。微滤应用的范围很广，包括不进行最终灭菌液的无菌过滤。

3.1.8  反渗透系统

自从20世纪50年代末至60年代初期，反渗透（Reverse Osmosis,RO）技术产品开始商品化投放市场。反渗透是最精密的膜法液体分离技术，反渗透膜是一种只允许水分子通过而不允许溶质透过的半透膜，能阻挡所有溶解性盐及相对分子质量大于100的有机物。醋酸纤维素反渗透膜脱盐率一般可大于95%，反渗透复合膜脱盐率一般大于98%。

3.1.9  电去离子系统

电去离子系统简称EDI系统，该系统也是一种离子交换系统。这种离子交换系统使用一个混合树脂床，采用选择性的渗透膜，其主要功能是为了进一步除盐。电去离子系统在工艺过程中，驱动力为恒定的电场，使水中的无机离子和带电的粒子迁移。阴离子向正电极（阳极）移动，而阳离子向负极移动，离子择性的渗透膜确保只有阴离子能够到达阳极，且阳离子能够到达阴极，并迁移防止方向颠倒。